Як діабет може збільшити ризик раку

Вчені виявили, що при постійно високому рівні глюкози в крові ДНК часто пошкоджується і стає нестабільним, що збільшує ризик розвитку деяких видів раку, - пише eurekalert.org.

Протягом багатьох років вчені намагалися розгадати медичну загадку: чому люди з діабетом 1 або 2 типу мають підвищений ризик розвитку деяких форм раку? Тепер вчені пов'язують це з посиленим пошкодженням ДНК при підвищеному рівні цукру в крові.

Дослідники представлять свої результати на Національній зустрічі та експозиції Американського хімічного товариства (ACS) восени 2019 року.

«Давно відомо, що у людей з діабетом ризик розвитку деяких видів раку в 2,5 рази вище, - говорить Джон Терміні – один з авторів дослідження. - Ці ракові захворювання включають ураження яєчників, молочних залоз, нирок та інших органів. "Оскільки захворюваність на діабет продовжує зростати, рівень захворюваності на рак, ймовірно, також зросте".

Вчені підозрювали, що підвищений ризик розвитку раку для діабетиків виникає через гормональної дисрегуляції. «У людей з діабетом 2 типу інсулін не ефективно переносить глюкозу в клітини, - пояснює Терміні. – Тому підшлункова залоза виробляє все більше і більше інсуліну, і настає стан, який називається гіперінсулінемією». Гормон інсулін не тільки контролює рівень глюкози в крові, але і стимулює ріст клітин, що може привести до раку. Крім того, більшість людей з діабетом 2 типу мають надмірну вагу, а надлишки жирової тканини виробляють більш високі рівні адипокінів, ніж у людей зі здоровою вагою. Ці гормони викликають хронічне запалення, яке пов'язане з раком. «Найбільш поширена ідея полягає в тому, що підвищений ризик розвитку раку пов'язаний з гормонами, - каже Терміні. – Мабуть, частково це так, але до цього моменту було не так багато вагомих доказів».

У терміні, який працює в "City of Hope" - дослідницькому і лікувальному центрі з лікування раку і діабету, була інша ідея. Він задавався питанням, чи можуть підвищені рівні глюкози у крові, які спостерігаються при діабеті, пошкодити ДНК, роблячи геном нестабільним, що в свою чергу призводить до раку. Тому Терміні і його колеги шукали певний тип ушкодження у вигляді хімічно модифікованих основ ДНК, відомих як адукти, в тканинних культурах і моделях діабету у гризунів. І дійсно, вони виявили ДНК-аддукт, званий N2- (1-карбоксиэтил) -2'-дезоксигуанозин, або CEdG, який зустрічався у діабетичних моделях частіше, ніж у нормальних клітинах або у здорових мишей. Більш того, високий рівень глюкози впливає на процес її фіксації клітинами. "Вплив високих рівнів глюкози призводить як до АДДУКТІВ ДНК, так і до придушення їх репарації, що в поєднанні може викликати нестабільність геному і рак", - говорить терміні.

Нещодавно Терміні і його колеги завершили клінічне дослідження, в якому вимірювали рівні CEdG, а також його аналога в РНК (CEG), у людей з діабетом 2 типу. Як і у мишей, у людей з діабетом рівні CEdG і CEG були значно вище, ніж у людей без захворювання.

Але команда не зупинилася на цьому. Вони хотіли визначити молекулярні причини, за якими аддукти не були належним чином зафіксовані клітинами. Вони ідентифікували два білки, які, мабуть, залучені в процес: фактор транскрипції HIF1α і сигнальний білок mTORC1, які проявляють меншу активність при діабеті. HIF1α активує кілька генів, що беруть участь в процесі відновлення. «Ми виявили, що якщо ми стабілізуємо HIF1α в середовищі з високим вмістом глюкози, ми підсилюємо репарацію ДНК і зменшуємо її ушкодження, - каже Терміні. - А mTORC1 фактично контролює HIF1α, тому, якщо ви стимулюєте mTORC1, ви стимулюєте HIF1α».

За словами Терміні, кілька препаратів, які стимулюють HIF1α або mTORC1, вже існують. Дослідники планують побачити, знижують ці препарати ризик захворювання на рак на моделях з діабетом на тварин, і якщо так, то вони будуть тестувати їх на людях. Терміні зазначає, що метформін - поширене ліки від діабету, яке допомагає знизити рівень глюкози в крові, також стимулює відновлення ДНК. «Ми дивимося на тестування метформіну в комбінації з лікарськими засобами, які специфічно стабілізують HIF1α або підсилюють передачу сигналів mTORC1 на моделях тварин з діабетом», - говорить він. У той же час, більш безпосереднім способом зниження ризику розвитку раку у діабетиків може бути кращий контроль рівня цукру в крові. "Це звучить як просте рішення, але більшість людей надзвичайно важко підтримувати глікемічний контроль", - говорить терміні.